Естественные технологии биологических систем - Уголев Александр Михайлович - Страница 52

52

Можно привести много примеров, когда вещества, первоначально синтезированные для контроля пищеварительных функций, впоследствии получили широкое применение при лечении заболеваний почек, так как в основе их использования лежит действие на определенные типы функциональных блоков.

Часто при неравномерном распределении определенных функциональных блоков, например рецепторных, складывается превратное впечатление о возможности создания идеальных, т.е. не имеющих побочных эффектов, лекарственных препаратов. Все до сих пор известные случаи такого рода, к сожалению, были заблуждением. Это касается, в частности, веществ, сцецифически блокирующих Н2-рецепторы, участвующие в регуляции выделения соляной кислоты желудочного сока и имеющие отношение к формированию язвы желудка.

Более 10 лет тому назад было обнаружено, что гистамин служит физиологическим стимулятором кислой желудочной секреции, причем его эффект реализуется при связывании с двумя типами рецепторов, получившими название H1- и Н2-рецепторы (табл. 19). Предполагалось, что Н2-рецепторы локализованы только в клетках желудка и их блокада приведет к избирательному снижению кислой желудочной секреции. Недавно был синтезирован специфический блокатор Н2-рецепторов — циметидин. Первоначально казалось, что идея идеального лекарства решена, но затем было обнаружено, что циметидин вызывает нервные и психические расстройства, нарушение гормональных функций, в том числе функций половых желез, в некоторых случаях — опухоли, гинекомастии, нефриты, нарушение иммунной системы организма и т.д.

Классификаций рецепторов гистамина

H1-рецепторы Н2-рецепторы Сокращения гладкой мускулатуры желудочно-кишечного тракта и дыхательных путей Ослабление сокращений гладкой мускулатуры матки, сердечная хронотропия, стимуляция кислой желудочной секреции Ослабление сокращений гладкой мускулатуры кровеносных сосудов Ослабление сокращений гладкой мускулатуры кровеносных сосудов

Недавно появился препарат ранитидин, который, как и циметидин, является специфическим конкурентным антагонистом гистамина при связывании с Н2-рецепторами и высокоэффективным ингибитором кислой желудочной секреции. Его эффективность по сравнению с циметидином в 5—10 раз выше, а срок действия во столько же раз продолжительнее. Считается, что ранитидин исключительно селективен в отношении H2-рецепторов и не связывается с рецепторами в центральной нервной системе и рецепторами андрогенов, т.е. не оказывает влияния на нервную систему и не препятствует эффектам мужских половых гормонов. Но следует напомнить, что в период, когда начинались первые исследования циметидина, также сообщалось об отсутствии у этого препарата побочных эффектов. Можно думать, что позднее такие эффекты будут обнаружены и у ранитидина. Уже сейчас появляются тревожные сигналы. В частности, ингибирование кислой желудочной секреции ранитидином, как и циме-тидином, является потенциально канцерогенным фактором.

Одной из основных причин побочных эффектов подобных лекарственных препаратов является то обстоятельство, что Н2-рецепторы локализованы не только в клетках желудка, но я в клетках печени, сердца, нервной ткани (в частности, гипоталамуса) и даже в лимфоцитах.

7.3. Другие проблемы медицины

Концепция универсальных функциональных блоков существенно влияет на понимание патологии, геронтологии, фармакологической регуляции различных видов стресса и т.д. Достаточно вспомнить, что С-концевые фрагменты гастрина и холецистокинина выполняют функции нейромедиаторов или нейромодуляторов. Ясно, что при гастринемиях возникают нарушения не только регуляции проксимального комплекса желудочно-кишечного тракта, как это предполагалось до сих пор, но и многих нервных и вегетативных функций организма. Одним из достижений современной биологии явилось доказательство возможности дублирования функций на уровне продукции физиологически активных веществ. Продукция одноименных пептидов в гипоталамо-гипофизарной и кишечной системах далеко не единственный пример этому.

Тем не менее способность желудочно-кишечного тракта и гипофиза выделять АКТГ, вероятно, не означает, что идентичные молекулы выполняют идентичные функции в организме. Скорее, у них имеются общие звенья. Например, оба гормона включены в общий контур саморегуляции: кора надпочечников—продукция АКТГ. Однако нами выявлено, что Именно выключение различных отделов желудочно-кишечного тракта приводит к исчезновению специфического динамического действия пищи. Поэтому было бы привлекательно думать, что в то время как гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая ось связана с ситуационными стрессами, гастроэнтеро-надпочечниковая ось связана с нутритивно-метаболическими процессами. Возможно, именно поэтому взаимные компенсации функций различных органов не всегда бывают полными, даже если органы продуцируют молекулы идентичных типов.

Универсальность функциональных блоков, по-видимому, служит тем важным механизмом, который позволяет контролировать процессы синтеза и деградации блоков определенного типа в организме. Существуют факты о гомеостатировании гормональных пулов печенью и о том, что заболевания печени, приводящие к нарушению контроля в результате ослабления процессов деградации, провоцируют явления гипергормонемии.

С точки зрения концепции универсальных функциональных блоков механизмы гомеостатирования приобретают новые стороны. Если имеется один источник гормона, то ослабление синтеза в нем приводит к снижению уровня гормона в крови и уменьшению гормонального пула. Регуляция достигается благодаря стимуляции синтеза в единственном источнике гормона или в уменьшении скорости деградации соответствующего гормона. Если же существует несколько источников одного и того же гормона, то ослабление синтеза в одном источнике может быть нормальной реакцией на усиление синтеза в других источниках. Следовательно, такая реакция является физиологическим следствием взаимодействия в пределах группы структур, продуцирующих идентичный тип блоков.

Таким образом, развиваемая концепция имеет ряд важных следствий для медицины, хотя пока рассмотрены лишь отдельные примеры громадной области и почти не затронут аспект разветвленных генезов любого патологического состояния.

Все вышесказанное заставляет нас отказаться от упрощенного взгляда на проблему специфичности, так как в большинстве случаев рецепторы, хотя и в различных соотношения, представлены в разных органах.

С этой точки зрения побочные эффекты являются уже не результатом недостаточно искусно изготовленного ключа, а ошибками в принципах конструирования даже не замка, а здания в целом. Надо полагать, что при гормонотерапии идея локального воздействия также во многих случаях окажется ошибочной, ибо уже сейчас накапливаются сведения о широкой распространенности рецепторов для так называемых локально действующих гормонов.

Вопрос о специфичности взаимодействий определенных химических веществ с различными организмами, относящимися к разным систематическим группам, служит предметом сравнительной фармакологии и, в частности, сравнительной токсикологии. Можно ли, исходя из сравнительной фармакологии эффектов различных веществ, добиться избирательного подавления одних видов организмов, не задевая остальные? Можно ли, вводя в среду определенные вещества, стимулировать рост одних популяций, не влияя на другие члены данной экосистемы, которые близки не только пространственно к регулируемой популяции, но и связаны с ней трофическими и другими связями?

По-видимому, существует различная видовая чувствительность к одному и тому же агенту в пределах, например, одного класса млекопитающих. Так, чувствительность холинорецепторов скелетных мышц к миорелаксаптам может варьировать довольно значительно. Доза декаметония, вызывающая паралич скелетных мышц у крыс, должна быть примерно в 100 раз выше, чем для кур, кошек и человека, а тубокурарина, напротив, в несколько раз ниже, чем для кур, кошек, собак и человека. Далее, у разных организмов имеются существенные различия во времени полураспада одного и того же соединения, что влияет на его токсические и регуляторные эффекты. В качестве примера можно привести гексобарбитал, время полураспада которого у мыши составляет 19 мин, у кролика — 60, у крысы — 140, у собаки — 260 и у человека — 360 мин.