Царь всех болезней. Биография рака - Мукерджи Сиддхартха - Страница 113

Проходит десять лет. Маленькая группка мутантных по гену ras клеток незаметно продолжает размножаться где-то в дальнем углу легкого. Мастер еще и курит. Канцерогены из дыма попадают в глубь легкого и взаимодействуют со скоплением ras-мутантных клеток. Одна из клеток этого скопления приобретает вторичную мутацию в генах, активируя тем самым второй онкоген.

Проходит еще десять лет. Другая клетка из этой вторичной массы случайно попадает под луч на рентгене и обретает очередную мутацию, на сей раз инактивирующую ген-супрессор опухолей. Эта мутация пока не дает никакого результата, потому что в клетке две копии этого гена. Но на следующий год очередная мутация инактивирует вторую копию гена-супрессора. Таким образом образуется клетка, в которой активировано два онкогена и инактивирован один ген-супрессор опухолей.

Роковое шествие начинается, разворачивается полным ходом. Клетки, обладающие четырьмя мутациями, растут гораздо быстрее своих собратьев. По мере размножения они приобретают все новые мутации, активирующие сигнальные пути, которые приводят к еще большей приспособленности и выживаемости клеток. Одна мутация позволяет опухоли стимулировать рост сосудов вокруг нее, следующая обеспечивает клеткам выживание даже в областях тела с низким уровнем кислорода.

Мутантные клетки порождают все новые и новые клетки, до бесконечности. В какой-нибудь из них активируются гены, увеличивающие подвижность. Теперь такая клетка может мигрировать через ткань легких и попасть в кровяное русло. Потомок такой раковой клетки приобретает способность выживать в костной ткани. Эта клетка, переносясь с кровью, достигает наружного края подвздошной кости и обосновывается там, начав очередной цикл выживания, отбора и колонизации. Это — первая метастаза опухоли, изначально образовавшейся в легких.

Мастеру по установке противопожарного оборудования иногда чуточку трудно дышать. В легких будто что-то покалывает. При ходьбе он ощущает, словно бы в груди что-то движется. Минует еще год, ему становится хуже. Он посещает врача и делает томографию, на которой выявляется опухолевая масса в легких, коростой оплетающая бронхи. Биопсия показывает рак легких. Хирург осматривает пациента, изучает снимки грудной клетки и приходит к выводу, что рак неоперабелен. Через три недели после этого визита больной возвращается в клинику, жалуясь на боли в ребрах и бедрах. Сканирование костей показывает метастазы.

Начата внутривенная терапия. Клетки опухоли в легких отзываются на лечение. Пациент проходит мучительный режим множественных цитотоксических препаратов. Однако во время лечения одна из опухолевых клеток приобретает еще одну мутацию, которая обеспечивает ей устойчивость к лекарствам. Через несколько месяцев после начала лечения опухоли проявляются повсюду — в легких, костях, печени. Утром 17 октября 2004 года, одурманенный болеутоляющими наркотиками, пациент умирает на больничной койке в Бостоне, в окружении жены и детей. Крошка асбеста все так же покоится в дальнем уголке легких. Больному семьдесят шесть лет.

Я начал этот рассказ, как гипотетическую историю рака. Гены, канцерогенез и последовательность мутаций в этом ряду были чисто гипотетическими, зато персонаж — совершенно реальным. Это был первый пациент, умерший на моем попечении, когда я проходил практику по онкологии в Массачусетской клинической больнице.

Как я уже говорил, медицина начинается с рассказов. Пациенты рассказывают свои истории, описывая болезнь, — врачи рассказывают другие истории, чтобы понять ее. Наука, в свою очередь, берет слово, пытаясь найти объяснение болезни. История возникновения одного рака — канцерогены, вызвавшие мутации в генах, запустившие каскады сигнальных путей в клетках, проходящих неизбежные циклы мутаций, отбора и выживания, — представляет собой наиболее убедительное наше представление о том, как зарождается рак.

Осенью 1999 года Роберт Вайнберг посетил онкологическую конференцию на Гавайях. Однажды днем они с онкологом Дугласом Ханаханом гуляли по наслоениям лавы в горах, пока не оказались у кратера вулкана. Разговор их был исполнен досады и разочарования. Слишком уж долго о раке рассуждали точно о несуразном хаосе. Биологические характеристики опухолей отличались ярким разнообразием, словно отрицая любую возможность упорядоченной организации. Складывалось впечатление, что для них не существует никаких общих правил.

Однако Вайнберг и Ханахан знали, что открытия двух минувших десятилетий предполагают глубинные правила и общие принципы. Глядя раку в лицо, биологи осознавали, что за поразительным разнообразием кроются общие модели, гены и сигнальные пути. В январе 2000 года, через несколько месяцев после прогулки к кратеру вулкана, Вайнберг и Ханахан опубликовали обзорную статью «Отличительные признаки рака», в которой суммировали все эти правила. Это была честолюбивая и культовая научная работа, ознаменовавшая возвращение — после столетних блужданий — к давней теории Бовери о «единой причине карцином».

«Обсуждаются… правила, управляющие трансформацией нормальных человеческих клеток в злокачественные раковые. Предполагается, что исследования последних десятилетий обнаружили некоторое число молекулярных, биохимических и клеточных признаков — приобретенных способностей, общих для большинства, а возможно, что и для всех типов рака у человека».

Сколько же «правил» понадобилось Вайнбергу и Ханахану для описания ключевого поведения более сотни разнообразных типов и подтипов опухолей? Невероятный масштаб обсуждаемой проблемы был очевиден, а вот ответ оказался чрезвычайно лаконичен: шесть. «По нашим предположениям, обширный каталог генотипов раковых клеток отображает шесть основных изменений в физиологии клеток, которые в совокупности определяют злокачественный рост»:

1. Самодостаточность, независимость от сигналов роста: раковые клетки приобретают способность делиться автономно — патологическим митозом — благодаря активации таких онкогенов, как ras или myc.

2. Нечувствительность к сигналам, воспрещающим рост (ингибиторам роста): раковые клетки инактивируют гены-супрессоры опухолей, такие как ген ретинобластомы (Rb), в нормальных условиях останавливающие деление.

3. Ускользание от механизмов программированной гибели клеток (апоптоза): раковые клетки подавляют и инактивируют гены и сигнальные пути, в обычных условиях приводящие к гибели клетки.

4. Безграничный потенциал к делению: раковые клетки активируют специфические генные сигнальные пути, обеспечивающие им бессмертность даже после многих циклов деления.

5. Способность к ангиогенезу: раковые клетки приобретают свойство обеспечивать себе приток крови и кровеносных сосудов — опухолевый ангиогенез.

6. Тканевая инвазия и метастазы: раковые клетки приобретают способность мигрировать в другие органы и ткани, основывать там колонии, тем самым обеспечивая распространение опухолей по организму.

Примечательно, что эти шесть правил отнюдь не являются абстрактным описанием поведения раковых клеток. Многие из генов и сигнальных путей, обеспечивавших эти шесть моделей поведения, уже идентифицированы — ras, myc, Rb и другие. Задача состояла в том, чтобы связать причинное понимание глубинной биологии онкологических заболеваний с практикой — научиться лечить эти заболевания.

«Иные возразят, что поиски причины и лечения этой болезни продолжатся и следующую четверть века в той же манере, что и в недавнем прошлом, за счет добавления к сложной и перегруженной научной литературе новых слоев сложности. Но мы ожидаем иного: исследования проблемы рака дадут совершенно новый тип науки, чем тот, к которому мы привыкли за последние двадцать пять лет».

Вайнберг и Ханахан предсказывали, что достижения онкологической науки позволят создать новый тип онкологической медицины: «С ясным пониманием механизмов рака прогнозы и лечение станут рациональной наукой, невероятной для нынешних врачей и ученых». Долгие десятилетия блуждая во тьме, исследователи наконец достигли прозрения в понимании рака. Задача медицины теперь состояла в том, чтобы продолжить странствие к новым терапевтическим подходам.