Секреты наследственности человека - Афонькин Сергей Юрьевич - Страница 33

Его в нашем теле совсем мало — всего около 10 грамм, однако этот количества оказывается вполне достаточно, чтобы система сворачивания крови эффективно работала. Фибриноген — очень большой белок. В результате действия на него тромбина от фибриногена отщепляется пара участков, которые до этого скрывали места, необходимые для запуска процесса полимеризации. В результате возникает так называемый фибрин-мономер, способный активно соединяться с такими же молекулами мономеров в длинные неразветвленные цепи, на существование которых прозорливо указывал еще Аристотель, назвав основной компонент сгустка крови «волокниной». Мономеры фибрина напоминают строительные блоки конструктора Лего, из которых легко можно построить длинную балку. Образующиеся полимерные нити фибрина стабилизируются специальным белком, фибриназой, приобретая необходимую прочность. Таким образом, в ране образуется настоящая заплатка из густо переплетенных нитей фибрина. Строящиеся в ране нити фибрина угнетают активность тромбина. Смысл такого угнетения ясен: в противном случае активированный тромбин мог бы свернуть всю кровь в организме. Следовательно, этот фермент надо вовремя «выключить».

Ясно, что фибриновая пробка не может существовать бесконечно долго. Довольно скоро начавшие делиться клетки эндотелия и гладкой мускулатуры закрывают своими телами образовавшуюся брешь в стенке сосуда, и тогда сгусток начинает только мешать восстановившемуся кровотоку. Сгусток эффективно удаляет еще один белковый участник тромбогенезисной оперы фермент фибринолизин. Под его воздействием фибриновый тромб начинает распадаться, и вскоре полностью исчезает. Для того чтобы фибринолизин не слишком уж рьяно активничал и не растворял сгустки раньше времени, на него тоже есть управа в виде белка антифибринолизина. Кстати сказать, в крови умерших людей активность фибринолизина остается достаточно высокой на протяжении длительного времени. В результате этого трупная кровь не сворачивается, как это можно было бы ожидать, исходя из житейских рассуждений. Кстати, подобный эффект позволил в 1936 г. отечественным хирургам С С. Юдину и В. Н. Шамову разработать и внедрить в практику переливание пациентам крови трупов. В настоящее время такая методика не практикуется, однако ее применение возможно в экстремальных ситуациях дефицита донорской крови.

Избыточная сложность

Помимо 12 пронумерованных факторов, в процессе свертывания крови участвуют в общей сложности около 60 различных соединений. Как объяснить такую, на первый взгляд избыточную, сложность каскада белковых взаимодействий? Дело в том, что процесс образования тромбов очень важный, ответственный и во многом опасный. Только представьте себе, что кровь начнет самопроизвольно сворачиваться в капиллярах. Это же будет полная катастрофа! Или наоборот, ее сворачиваемость упадет ниже всякой критики. Тогда все люди поголовно станут гемофиликами! Не вызывает сомнения, что сама степень свертываемости должна меняться в зависимости от внешних и внутренних физиологических условий. Следовательно, процесс надо тонко регулировать.

Известно, например, что на процесс сворачивания крови оказывают влияние вегетативная нервная система, гормоны и головной мозг. В частности, под воздействием незначительного стресса свертываемость может уменьшаться. Логически такой эффект вполне обоснован. Обычно состояние стресса готовит организм к предстоящим физическим нагрузкам — учащается сердцебиение, увеличивается потоотделение, необходимое для охлаждения при беге или борьбе. Снижение свертываемости и, как следствие, увеличение «жидкостности» крови в этой ситуации будет способствовать ее лучшему и быстрому прохождению через самые тонкие капилляры. С другой стороны, эмоциональное возбуждение и страх перед предстоящей операцией способны увеличить свертываемость. Разумеется, эволюция не готовила человека заранее к полостным операциям, однако факт остается фактом — эмоции влияют на фибриногенез. Именно подобными эффектами можно, кстати, объяснить колдовские способности Григория Распутина, который был способен голосом и взглядом останавливать кровотечения у гемофилика царевича Алексея.

Хороший пример «мудрости» фибриногенеза дают опыты с избытком тромбина. Теоретически содержащегося всею в 10 мл крови протромбина должно оказаться достаточно, чтобы возникший из него тромбин превратил весь фибриноген тела человека в фибрин, то есть, чтобы свернулась вся кровь. На деле же в экспериментах на животных этого не происходит. Более того, инъекции изрядных доз тромбина не убыстряют, а во много раз замедляют свертываемость крови у подопытных крыс. Хотя молекулярный механизм этого явления еще до конца не ясен, логика его действия предельно понятна. Действительно, в нормальных условиях концентрация тромбина в крови не должна выходить за разумные рамки, и если, образно говоря, стрелку зашкаливает и концентрация тромбина подскакивает выше предельно допустимой. Включаются механизмы, тормозящие свертываемость. Другими словами, организм «понимает», что при резком скачке количества тромбина надо не кровь сворачивать, а нормализовывать механизм поступления тромбина в кровь, а заодно обезопасить себя or массового появления тромбов и сгустков, резко уменьшив свертываемость крови.

Гены гемофилии

До начала применения эффективной терапии редко кто из гемофиликов доживал до 20 лет. В настоящее время некоторыми фармакологическими компаниями выпускается целый ряд препаратов, способных восстанавливать сворачиваемость кровь больных гемофилией. Большая часть из них представляет собой лиофилизированные (высушенные) концентраты крови здоровых людей. Стоимость такого лечения достаточно велика и составляет 6–10 тысяч долларов в год. К тому же, всегда существует опасность вместе с таким концентратом получить какой-нибудь вирус (в худшем случае — вирус СПИДа). Поэтому неудивительно, что биологи пытаются наладить выпуск лекарств против гемофилии, используя методы генной инженерии.

80–85 % больных гемофилией страдают от отсутствия в крови фактора VIII (антигемофильного глобулина). Такая гемофилия считается классической и обозначается буквой А. В остальных случаях (гемофилия В) не хватает фактора IX. Фактора VIII в крови совсем немного. Достаточно сказать, что на одну молекулу антигемофильного глобулина в кровяном русле приходится миллион молекул альбумина — одного из основных белков плазмы. Однако фактор VIII играет одну из ведущих ролей в каскаде реакций, стимулирующих превращение фибриногена в фибрин, и поэтому его отсутствие неизбежно приводит к гемофилии.

В 80-е годы XX века американская фирма Genetech начала производить антигемофильный глобулин с помощью генно-инженерных методик. За этим выдающимся достижением стояла поистине ювелирная работа молекулярных биологов Ричарда Лона, Гордона Вихара и их сотрудников. Первой целью ученых было найти ген антигемофильного глобулина среди сотен тысяч генов человеческою организма.

Задача сама по себе нелегкая, однако, если учесть, что значимые, работающие гены составляют далеко не всю ДНК человека, а лишь ее часть, то предстоящая работа представлялась поистине титанической. Доктор биологических наук Б. М. Медников так образно описывал трудность выделения нужного гена из всей ДНК человека: «Представьте полное академическое собрание сочинений Пушкина, изданное тиражом в сотни миллионов экземпляров (с таким количеством исходных клеток в колбе обычно имеют дело молекулярные биологи). Тираж при этом напечатан в одну строчку на телеграфной ленте и перемешан в огромный ворох, который непрерывно перелопачивают (имитация теплового движения молекул в растворе), а стая жизнерадостных обезьян (это аналог ферментов нуклеаз, полностью избавиться от которых при выделении молекул ДНК из клеток невозможно) рвет ленту, где им это понравится. Теперь представьте, что, не прикасаясь руками и не видя текста, с расстояния пятидесяти метров надо из этой кучи выбрать все ленты, на которых отпечатан, например, „Анчар“ или первая глава „Евгения Онегина“».